优异的临床结果来自于优化的药物结构 派安普利单抗优化的抗体结构是其优异临床结果的基础。派安普利单抗是目前唯一采用 IgG1 亚型并进行 Fc 段改造的新型 PD-1 单抗，不仅完全去除了ADCC[1]和CDC[2]效应，还完全去除了ADCP[3]效应并且降低了ADCR效应。 这些效应从何而来，对免疫治疗有哪些影响呢？我们一起来看下。 单克隆抗体药物是目前抗肿瘤免疫治疗中常用的一类治疗药物，比如 PD-1 单抗、PD-L1 单抗和 CTLA-4 单抗。一个完整的单克隆抗体主要采用免疫球蛋白骨架，包含 Fab 段（靶点结合区域）和可结晶区 Fc 段（效应功能区域）两部分。 图3：单克隆抗体结构 其中 Fc 段可以与一些免疫细胞上的 Fc 受体结合，引发诸如 ADCC、ADCP 和 ADCR 等效应；还可以与补体系统 C1q 蛋白结合，引发 CDC 效应。由于这些细胞效应主要来自抗体的 Fc 段与免疫系统其他成分的结合，也被称为抗体的 Fc 效应，具体见表4。 表4：Fc效应全称和缩写 在一些抗肿瘤的治疗中，单克隆抗体药物可以通过 ADCC/ADCP/CDC 这些效应对肿瘤细胞进行有效的杀伤。但在 PD-1 单抗的治疗中，药物的靶细胞为 T 细胞，所以 ADCC/ADCP/CDC 效应反而会造成T细胞的损耗，这也是目前 PD-1 单抗优化工作中需要重点考虑的部分。 除了这三个主要效应外，ADCR 的作用也不容小觑。在外周血单核细胞和巨噬细胞中，ADCR 效应可以促进 IL-6（白介素6） 和 IL-8（白介素8）等炎症细胞因子的表达[4]。有研究发现，患者血清 IL-8 水平升高与 PD-1 单抗疗效降低相关。此外，PD-1 单抗有可能使患者体内的 IL-6 水平升高，增加免疫相关性不良反应[5]。并且，IL-6 也和细胞因子释放综合征（CRS），也就是我们常说的细胞因子风暴有关，严重情况可以危及生命。 图5：Fc效应主要作用 研究报道，一位肉瘤患者在接受 PD-1 单抗治疗后，出现了发烧、脑病、低血压、缺氧、肝功能受损和凝血功能障碍等特征，医生诊断为严重的 CRS，给予了针对性的 IL-6 抗体和激素治疗后，患者的情况明显好转[6]。 从上面关于抗体Fc效应的讨论中我们可以发现，理想的PD-1单抗应该消除Fc效应，这也是PD-1单抗强效和安全的基础。而未经改造的IgG4亚型PD-1单抗，仍然具有弱ADCC、较强的ADCP和ADCR效应，相应地会影响其治疗效果和安全性。 派安普利单抗是目前唯一采用 IgG1 亚型并进行 Fc 段改造的新型 PD-1 单抗，在重链Fc端利用基因工程技术进行氨基酸突变，形成Fc silencing，消除与Fc受体结合的能力。从结果来看，这样的改造一方面完全去除 ADCC/ADCP/CDC 效应，显著减少效应 T 细胞耗损。 图6：派安普利单抗对比其他免疫球蛋白、PD-1抗体和阴性对照，ADCC/ADCP/CDC 效应均为阴性水平 另一方面，Fc 段改造降低 ADCR 效应，减少 IL-8 的释放，进一步增强免疫疗效。此外，ADCR 效应的降低还意味着 IL-6 的释放减少，从而减少免疫相关不良反应，表现为临床数据上安全性的提升。 图7：派安普利单抗对比其他免疫球蛋白和PD-1抗体，IL-8和IL-6水平明显降低 据了解，派安普利单抗已于去年5月向国家药品监督管理局 (NMPA) 新药审评中心 (CDE) 提交了上市申请，有望近期获批，让更多人看到我们中国的药物研发已经不仅是“ me too ”，更是“ me better ”。 参考文献 [1]Antibody‐dependent Cellular Cytotoxicity (ADCC). https://doi.org/10.1002/9780470015902.a0000498.pub2 [2]Complement Dependent Cytotoxicity https://www.sciencedirect.com/topics/medicine-and-dentistry/complement-dependent-cytotoxicity [3] Antibody-Dependent Cellular Phagocytosis by Macrophages is a Novel Mechanism of Action of Elotuzumab. DOI: 10.1158 / 1535-7163.MCT-17-0998 [4] Modulation of antibody-dependent cytokine release using Fc engineering. DOI: 10.1158 / 1538-7445.AM2015-638 [5] Combined Blockade of IL6 and PD-1/PD-L1 Signaling Abrogates Mutual Regulation of Their Immunosuppressive Effects in the Tumor Microenvironment. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-18-0118 [6] Severe cytokine release syndrome in a patient receiving PD‐1‐directed therapy.https://doi.org/10.1002/pbc.26642 [7] Yuqin Song, et al. 2021 ASCO，Abstract.NO.:7529
三、Fc 效应有何影响
四、如何减少这些 Fc 效应
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